Three Generations forteller den gripende historien om tre generasjoner av en familie som bor under samme tak i New York mens de må håndtere en livsforvandlende forvandling som berører dem alle. Ray (Elle Fanning) er en tenåring som vet at han er gutt, selv om han ble født i en kvinnelig kropp. Ray har allerede levd som gutt i flere år, men er nå klar til å begynne med hormonbehandling. Den enslige moren hans, Maggie (Naomi Watts), må oppspore Rays biologiske far (Tate Donovan) for å få hans juridiske samtykke i Rays kjønnsskifte. Dolly (Susan Sarandon), Rays lesbiske bestemor, sliter med å akseptere at hun nå er bestemor til en gutt. Alle må konfrontere sin egne identitet; de må lære å godta forandring og finne styrke sammen som familie for å kunne finne aksept og forståelse.