Shirley er et psykologisk drama om den banebrytende forfatteren av klassikere som «The Haunting of Hill House» og «The Lottery». Den beryktede forfatteren Shirley Jackson bor i et stort hus i en liten amerikansk by med sin mann Stanley. Stanley er litteraturprofessor og inviterer hans nye protesjé Fred og Freds gravide kone Rose til å flytte inn hos dem. Rose har egentlig egne ambisjoner, men blir satt til å være en hushjelp for Shirley. Shirley forlater sjeldent rommet sitt og jobber på sin nye roman. Hun er svært negativ til Rose og benytter enhver mulighet til å utfordre henne. Litt etter litt kommer de to kvinnene nærmere hverandre og Rose involveres i arbeidet med boken. Gradvis utvikler et sosialt spill seg mellom de to parene i huset – et spill som er mistenkelig likt de psykologiske thrillerne Shirley er kjent for å skrive.