Ungdomsfilm basert på Ingvar Ambjørnsens roman med samme navn i den populære serien om radarparet Pelle og Proffen. Sammen med Pelle og Proffen får vi et blikk inn i tilværelsen til ungdom som lever livene sine på gata og i kondemnerte gårder med stoffmisbruk og prostitusjon. Filla og Stein vanker i miljøet, men bor på et guttehjem der forstanderen har skumle opplegg på gang. Pelle treffer Lena og forelsker seg. Men Lena har et problem, et stort problem, og en dag forsvinner hun. Sammen står Pelle og Proffen foran nye mysterier. Og med god støtte i Pelles foreldre greier de også å hjelpe Lena. Døden på Oslo S er en film om vennskap og om å ta ansvar for hverandre.